Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на гемостаз

Термином «гемостаз» обозначают все процессы, направленные на сохранение крови в сосудистом русле, предотвращение кровоточивости и восстановление кровотока в случае окклюзии (закупорки) сосуда тромбом. Нормальное состояние крови, необходимое для поддержания адекватного кровообращения, обеспечивается благодаря динамическому равновесию между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами. Гемостаз осуществляется путем взаимодействия между стенкой кровеносных сосудов клетками крови (в первую очередь тромбоцитами) и плазменными ферментными системами (свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой).

ПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ:

ГЕПАРИН действует как катализатор, ускоряя скорость нейтрализации тромбина и активированного фактора X (Xa) антитромбином III (кофактор гепарина). Антитромбин III сам нейтрализует коагуляционные факторы очень медленно, но в присутствии гепарина это происходит быстрее. Точный механизм этого эффекта полностью не изучен, но считается, что гепарин связывается с антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле, что способствует взаимодействию с тромбином и фактором Xa. В присутствии гепарина антитромбин III также нейтрализует активированные факторы IX, XI, XII и плазмин.

При использовании низких доз гепарина антикоагулянтный эффект связан с нейтрализацией фактора Xa, который определяет превращение протромбина в тромбин. Малые дозы гепарина оказывают лишь очень незначительный эффект на тромбин. При использовании же больших доз гепарина на первое место выходит нейтрализация тромбина, ответственного за превращение фибриногена в фибрин.

Полная доза гепарина также предотвращает образование стабильного фибринового тромба вследствие ингибиции активности фибрин-стабилизирующего фактора. Малые и большие дозы гепарина ингибируют образование тромба при наличии стаза, большие дозы также способны предотвратить увеличение уже имеющегося тромба. Гепарин действует как in vivo, так и in vitro.

Гепарин не всасывается в ЖКТ и назначается только парентерально. При в/в введении действие начинается практически немедленно, но все же максимум его наблюдается через 20-60 мин. Гепарин экстенсивно связывается липопротеинами низкой плотности, глобулинами и фибриногеном. Гепарин не проходит через плаценту и не проникает в грудное молоко.

У взрослых людей плазменный период полужизни гепарина составляет 1-2 часа, но период полужизни увеличивается при повышении дозы. При в/в введении гепарина-натрия в дозе 100, 200 и 400 ЕД/кг период полужизни составляет 56, 96 и 152 мин, соответственно. В некоторых исследованиях показано, что у больных с легочными эмболиями период полужизни гепарина короче, чем у здоровых или больных с другими тромботическими патологиями. Период полужизни укорачивается у больных с патологией печени, особенно при циррозе. У больных тяжелой почечной недостаточностью период полужизни гепарина несколько удлиняется. Гепарин метаболизируется в печени до урогепарина, небольшая фракция каждой дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гепарин не удаляется во время гемодиализа.

Продолжительность действия при в/в введении 4-6 часов, при п/к введении 8-11 часов.

Лабораторный контроль за терапией гепарином.

Наиболее часто используемый показатель эффективности терапии гепарином – активированное парциальное тромбопластиновое время, кроме того может быть использовано активированное время коагуляции. Время свертывания крови сейчас используется реже. В целом считается, что при терапии гепарином в полной дозе активированное парциальное тромбопластиновое время должно увеличиться в 1,5-2,5 раза. Обычно этот анализ выполняется каждые 4 часа в начале терапии, далее 1 раз в день. При использовании малых доз гепарина при п/к введении коагуляционные тесты не проводятся.

ГЕПАРИНОИДЫ:

Под гепариноидами понимают синтетические и полусинтетические вещества, действующие подобно гепарину, но отличающиеся от него по химической структуре, молекулярной массе и некоторым фармакологическим свойствам.

Важным достоинством синтетических гепариноидов является постоянство состава и отсутствие примесей в виде протеинов. По влиянию на свертывание крови у гепарина и гепариноидов много общего, однако, гепариноиды могут проявить антикоагулянтный эффект в меньших дозах.

К гепариноидам относятся:

  1. Синантрин, синтезированный из целлюлозы, в 1 мл содержится 640 ЕД, которые соответствуют 3200 ЕД гепарина. Препарат назначается в/в, в/м, как правило по 2 мл 4-6 раз в сутки.

При увеличении вводимой дозы побочные эффекты от гепариноидов сильнее. Гепариноиды в организме человека высвобождают гепарин из его связи с белком крови. Выделяются гепариноиды с мочой в неактивной форме. В условиях клиники предпочтение остается за природными гепаринами.

  1. Гирудин, гирудиноиды, арвин. Эти вещества выделяются из тканей сосущих животных. Обладают угнетающим действием на тромбин, удлиняется время рекальцификации плазмы, снижается вызванная тромбином агрегация тромбоцитов, снижается скорость образования тромбокиназы и тромбина. Применяются для быстрого снижения свертываемости крови с целью профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний. При в/м инъекции гирудин находится в крови около 55 часов, при в/в введении до 2 часов, а после п/к введения до 8 часов. Побочные действия не отмечены, за исключением аллергических реакций.

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ:

Гепарин не имеет определенной структуры, а представляет собой неоднородную группу сульфатированных мукополисахаридов различной длины и молекулярной массы. Средняя молекулярная масса гепарина колеблется в пределах 12000-15000 Дальтон. Лишь приблизительно 1/3 молекул гепарина связывается с антитромбином III; именно она обуславливает в основном антикоагулянтную активность гепарина. Остальные 2/3 молекулы в терапевтических концентрациях оказывают незначительную антикоагулянтную активность.

Среди ферментов свертывающей системы крови наиболее чувствителен к инактивации комплекс гепарин-антитромбин III-тромбин (иначе: активная форма фактора II и IIa) и фактор Xa. Комплекс гепарин-антитромбин III инактивирует тромбин со значительно большей скоростью, чем фактор Xa. Молекулы гепарина, содержащие меньше 18 сахаридных остатков (М меньше 5400 Д), не могут ускорять инактивацию тромбина антитромбином III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Xa антитромбином III. Чтобы ускорять инактивацию тромбина антитромбином III в молекуле гепарина должно быть по меньшей мере 24 сахаридных остатка (М около 7200 Д). Таким образом, высокомолекулярные фракции тормозят активность тромбина (фактора IIa) и фактора Xa, низкомолекулярные – обладают лишь анти-Xa активностью.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают более продолжительной активностью, чем обычный гепарин. Значительная продолжительность антикоагулянтного действия позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.

Биодоступность большинства НМГ после глубокой подкожной  инъекции составляет более 90%, в то время как гепарина – 15-20%.

Период полуэлиминации обычного гепарина зависит от вводимой дозы. После болюсного в/в введения 25 ЕД/кг он составляет около 30 мин, после введения 100 ЕД/кг – 60 мин и после введения 400 ЕД/кг – 150 мин. Клиренс НМГ более медленный и более равномерный. НМГ значительно хуже связываются с эндотелиальными клетками и белками плазмы. Выведение почками является основным путем элиминации НМГ. При ХПН период полуэлиминации НМГ значительно увеличивается.

Низким сродством НМГ к гепарин-нейтрализующим белкам плазмы  объясняют высокую биодоступность при их назначении в низких дозах и большую предсказуемость антикоагулянтного ответа на высокие дозы.

НМГ дают низкую частоту развития тромбоцитопений, при назначении гепарина она составляет 1-30%.

Фраксипарин

Получен из свиного гепарина расщеплением азотной кислотой и уменьшением числа групп натриевым борогидратом, очищением и заменой натрия на кальций. Практически полностью отсутствует цепь с высокой молекулярной массой (менее 5%). Около 25% фраксипариновых молекул обладают специфической пентасахаридной последовательностью для связывания антитромбина III.

Через 5 минут после в/в введения в дозе 100 МЕ анти Ха/кг АЧТВ удлиняется до 31 сек, через 2 часа – на 3 сек, через 4 часа – приближается к исходному. После п/к введения АЧТВ и тромбиновое время увеличивается на 2 сек за 4 час, максимум действия между 3 и 4 часом, возврат к исходному – через 18 часов.

При ХПН и клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, период полуэлиминации увеличивается в 1,6 раза, но при использовании однократно во время гемодиализа кумуляции не происходит.

Фраксипарин уменьшает размеры тромба после инъекции тромбогенных агентов, эта активность выше, чем у гепарина.

Фраксипарин эффективно снижает уровень фактора Ха, но не влияет на его выработку. Фраксипарин значительно ингибирует выработку фактора Va. Предполагают, что фраксипарин влияет на протеазо-ингибирующую активность через ингибирование тромбина, и это наиболее вероятный путь действия. Фраксипарин обладает способностью увеличивать концентрацию тканевого активатора плазминогена, тем самым проявляя тромботическую активность. Фраксипарин даже при в/в введении не влияет на адгезию тромбоцитов. Препарат не влияет на время свертывания крови. Протамин сульфат полностью нейтрализует эффекты препарата на АЧТВ и тромбиновое время.

При назначении препарата наиболее удобно пользоваться дозами не в МЕ, а в мл, таким образом выведено следующее соответствие:

Показания к назначению: такие же как у гепарина.

Противопокзания к назначению:

  1. Гиперчувствительность к фраксипарину
  2. Высокий риск геморрагий
  3. Активная пептическая язва
  4. Геморрагические инсульты
  5. Острый инфекционный эндокардит
  6. Одновременное назначение аспирина или НПВС

Взаимодействие:

  1. Не назначать одновременно с аспирином и НПВС
  2. Очень осторожно сочетать с непрямыми антикоагулянтами, глюкокортикостероидами и декстранами.

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ (НАК):

Это синтетические соединения, не влияющие на свертывание крови при прямом контакте с ней, вызывающие снижение гемокоагуляции в организме путем угнетения биологического синтеза II, VII, IX, X факторов свертывания крови, антигемофильного глобулина «Б» – компонента системы, образующей кровяной тромбопластин; фактор Стюарта-Пауэра – компонента системы, образующей как кровяной, так и тканевой тромбопластин.

По химической структуре различают:

  1. Производные монокумарина – варфарин, синкумар, маркумар;
  2. Производные дикумаринов – дикумарин, пелентан;
  3. Циклокумарины – циклокумарин;
  4. Производные индандиона – фенилин, омефин.

Непрямые антикоагулянты (НАК) изменяют синтез факторов свертывания крови: II (протромбин), VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса или плазменный тромбопластиновый компонент), X (фактор Стюарта-Пауэра) в печени, влияя на действие витамина К, который необходим для гамма-карбоксилирования некоторых остатков глютаминовой кислоты в белках-предшественниках этих факторов свертывания. В результате синтезируются иммунологически дефектные формы описанных выше факторов свертывания. В адекватных дозах, фитонадион (витамин К) изменяет эффекты НАК на синтез в печени витамин-К-зависимых факторов свертывания. НАК действуют только in vivo.

НАК не изменяют катаболизм факторов свертывания, но истощение циркулирующих функционирующих витамин-К-зависимых факторов свертывания может наблюдаться еще до того, как действие НАК станет клинически явным. Скорость истощения запасов факторов свертывания зависит от скорости их индивидуальной деградации. Первым разрушается фактор VII (его плазменный период полужизни 5-6 часов), далее фактор IX (его плазменный период полужизни 20-24 часа) и фактор X (период полужизни около 40 часов) и последним фактор II (его плазменный период полужизни 60 часов и более). При прекращении терапии НАК или назначении фитонадиона, кровяная концентрация факторов свертывания возвращается к исходной. Антитромбогенный эффект НАК наблюдается только после снижения концентрации факторов IX и Х, что наблюдается лишь через 2-7 дней от начала терапии.

НАК ингибируют образование тромбов и могут предотвратить их образование. НАК не имеют прямого эффекта на тромбообразование, если патогенез их появления в артериях связан с нарушением функции тромбоцитов на поврежденной стенке сосуда. НАК воздействуют на факторы свертывания, вовлеченные во внешнюю и внутреннюю системы коагуляции, поэтому они удлиняют протромбиновое время (интегральный показатель внешней системы) и активируют парциальное тромбопластиновое время (интегральный показатель внутренней системы).

НАК могут увеличивать плазменную концентрацию антитромбина III (кофактор гепарина), но клинически этот эффект неясен.

Индивидуальная скорость всасывания НАК различна. Производные индандиона и варфарин абсорбируются хорошо и быстро, дикумарол – медленно и неполностью. Всасывание препаратов снижается при приеме с пищей. НАК определяются в крови через 1 час после приема, пик плазменной концентрации наблюдается через 1-12 часов. Но плазменная концентрация не определяет антитромбогенного эффекта НАК и не используется для установления режима дозирования. Антитромбогенный эффект наблюдается не ранее, чем через 2-7 дней от начала терапии. Этот эффект не зависит от способа введения: внутрь, в/м или в/в. НАК связываются на 97% и более с белками крови, преимущественно с альбумином. Препараты распределяются в печени, легких, селезенке и почках. НАК проходят через плаценту, концентрация их в крови плода эквивалентна концентрации в крови матери.

По степени кумуляции НАК располагаются в следующем порядке:

  1. Варфарин, синкумар, дикумарин – наиболее выраженная кумуляция, восстановление показателей коагулограммы происходит в среднем через 6-10 дней.
  2. Фенилин и омефин занимают промежуточное положение, в группе наиболее выражена кумуляция для омефина.
  3. Пелентан (неодикумарин) – кумуляция выражена в наименьшей степени.

Режим дозирования НАК. Для контроля за терапией НАК используют показатель протромбинового времени (ПВ). ПВ – отражает снижение плазменных концентраций факторов II, V,VII,X  и в меньшей степени, фибриногена, но не отражает концентрацию фактора IX. ПВ не измеряет антитромбогенный эффект, но определяет возможный риск геморрагий. Очень часто ПВ дают в процентах к нормальной протромбиновой активности – ПТИ. Считается, что необходимо увеличить ПВ в 1,5-2,5 раза или ПТИ уменьшить на 15-35% от нормальных показателей.

ПВ определяют до назначения и через 24 часа после начала терапии, затем каждые 24-48 часов в первую неделю лечения, далее 1-2 раза в неделю в течение 3-4 недель. Необходимо помнить, что гепарин также удлиняет ПВ.

ПРОКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Протамин сульфат

Белок, имеющий низкий молекулярный вес, протамин сульфат действует как антагонист гепарина, образуя неактивные комплексы с гепарином. Эти комплексы не обладают антикоагулянтной активностью. В некоторых случаях сам протамин сульфат может оказать антикоагулянтное действие, однако клинически это имеет лишь очень малое значение. Антикоагулянтный эффект связан с ингибицией тромбопластина, предотвращающей переход протромбина в тромбин.

Действие препарата проявляется лишь при в/в введении. При других путях введения абсорбция протамина сульфата не существенна, а при приеме внутрь он разрушается (имеет щелочную реакцию). При в/в введении действие наступает через 5 минут, эффект продолжается не более 2 часов.

Протамин сульфат используется для лечения средней и тяжелой передозировки гепарина, в легких случаях не назначается. Кроме того, протамин сульфат назначают для нейтрализации гепарина, введенного во время экстракорпоральных методов лечения, диализа и сердечной хирургии.

Доза протамина сульфата определяется дозой гепарина, способом введения и временем, прошедшим после последней инъекции гепарина. В общем, 1 мг протамина сульфата нейтрализует 90 ЕД гепарина, выделенного из ткани легких быков, и 100 ЕД гепарина, выделенного из слизистой кишечника свиньи. Если передозировка наблюдается сразу же после в/в введения гепарина, тогда доза протамина сульфата 1-1,5 мг на каждые 100 ЕД гепарина, если прошло уже 30-60 мин после инъекции, то доза0,5-0,75 мг на каждые 100 ЕД, если прошло более 2 часов – 0,25 –0,375 мг на каждые 100 ЕД.

При п/к введении гепарина рекомендуется 1-1,5 мг протамин сульфата на каждые 100 ЕД гепарина.

Для нейтрализации гепарина, назначенного в течение экстракорпоральной циркуляции, обычно вводят 1,5 мг на каждые 100 ЕД гепарина.

Протамин сульфат противопоказан больным, получающим инъекции протаминсодержащего инсулина. Опасно назначение препарата больным с аллергическими реакциями на рыбные продукты, а также кастрированным или бесплодным мужчинам, так как протамин сульфат получают из спермы некоторых видов рыб. Протамин сульфат противопоказан больным с толерантностью к препарату в анамнезе.

В больших дозах возможны выраженные нарушения свертываемости крови, тромбоцитопения и усиление кровотечения. Быстрое введение протамин сульфата может приводить к гистаминоподобным реакциям, снижению АД, брадикардии, диспноэ, легочной гипертензии.

ПРОКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ:

Антагонистом НАК является витамин К. В настоящее время известны три витамина К. Витамин К1 находится в высших растениях. Богаты им томаты, листья крапивы, капусты, каштана. Витамин К2 находитсяв большинстве растений, в большом количестве содержится в молоке и яйцах. Витамин К3 находится в минеробактериях. Наиболее широко распространены витамины К1 и К3 и их синтетические аналоги. Антидотом НАК является лишь витамин К1.

Фитонадион (Мефитон, Аквамефитон, Конакион). Фитонадион жирорастворимый нафтохиновый дериват натурального витамина К1.

Фитонадион обладает такой же активностью, как и натуральный витамин К1, который требуется для синтеза факторов коагуляции крови – факторов II, VII, IX и Х в печени. Витамин К вовлечен в карбоксилирование, инактивирует предшественники этих факторов коагуляции. В результате гамма-карбоксиглютамиловый остаток, требующийся для кальцийзависимого фосфолипидного связывания. В адекватных дозах фитонадион снимает ингибиторный эффект кумарина и дериватов индандиона на синтез этих факторов. У некоторых больных отмечается генетическая мутация рецепторов витамина К и это проявляется резистентностью к НАК и повышенной чувствительностью к малым количествам экзогенного витамина К.

Фитонадион абсорбируется в ЖКТ только в присутствии желчных кислот, абсорбция происходит через интерстинальную лимфу. Абсорбция через слизистую ЖКТ процесс энергозависимый и происходит в проксимальном отделе тонкой кишки. При приеме внутрь повышение концентрации факторов свертывания наблюдается в течение 6-12 часов. При парентеральном введении это происходит через 1-2 часа. Кровотечение обычно контролируется в течение 3-8 часов, нормальное ПВ наблюдается через 12-14 часов после парентерального назначения.

В основном весь препарат депонируется в печени, лишь незначительные количества распределяются в тканях организма. Фитонадион проходит через плаценту в ограниченном количестве. При дозе в 1 мг при в/в введении беременным женщинам концентрация препарата в крови женщины 45-93 нг/мл, у плода 0,14 нг/мл. очень мало данных об элиминации витамина К. Высокая его концентрация в фекалиях возможно объясняется его выработкой бактериями в толстой кишке.

Профилактика и лечение гипотромбинемии вследствие недостаточности витамина К. Фитонадион самый эффективный из всех препаратов витамина К, но так как для остановки кровотечения требуется более 3 часов, то в случаях тяжелых кровотечений лучше переливать свежезамороженную плазму или свежую кровь.

Фитонадион можно назначать внутрь и парентерально. При назначении внутрь у больных со сниженной экскрецией желчи дополнительно назначают 300 мг экстракта желчи или 500 мг дегидрохолевой кислоты. Конакион и аквамефитион можно назначать в/в или п/к, новорожденным эти препараты можно назначать внутрь.

Показания к назначению. Гипопротромбинемия, вызванная НАК: минимальная доза составляет 0,03 мкг/кг. Обычно лечение начинают с дозы 2,5-10 мг внутрь или в/м, или п/к, иногда увеличивая до 25 мг. В редких случаях требуется доза в 50 мг. Введение можно повторить через 12-48 часов после первой оральной дозы или 6-8 часов после первой парентеральной дозы, если первое введение не увенчалось успехом. Когда кровотечение требуется остановить немедленно, то назначают 10-50 мг (в зависимости от тяжести кровотечения) медленно в/в струйно и повторяют при необходимости через каждые 4 часа.

Геморрагическая болезнь новорожденных: 0,5-1 мг в/м или п/к немедленно после родов.

Гипопротромбинемия других причин: гипопротромбинемия может быть следствием синдрома мальабсорбции (спру, целиакия, язвенный колит, региональный энтерит, длительная диарея, механическая желтуха, дизентерия и удаление большого участка толстой кишки); гипопротромбинемия может индуцироваться салицилатами, хинидином, антибиотиками широкого спектра действия. В этом случае назначаютфитонадион внутрь или парентерально 2-25 мг в зависимости от выраженности недостаточности и ответа на препарат.

При гипопротромбинемии, связанной с недостаточностью витамина К, рекомендуется 5-10 мг в/м один раз в неделю.

Фитонадион мало токсичен, побочные эффекты крайне редки и встречаются обычно при в/в назначении и проявляются в виде анафилаксии. Для профилактики этих осложнений препарат вводят или крайне медленно в/в или в большом разведении в виде в/в инфузии.

Викасол. Синтетический водорастворимый аналог витамина К. Специфическое средство при кровоточивости, связанной с понижением концентрации в крови факторов протромбинового комплекса. Содержится в большом количестве в листьях шпината, люцерны, цветной капусты, плодах шиповника, хвое, зеленых томатах. Поступает в организм главным образом с пищей. В умеренных количествах продуцируется  E. Coli  в толстой кишке.

Препарат вытесняет НАК из печени, сдвигает равновесия витамин К1-витамин К-эпоксид влево, что приводит к увеличению синтеза прокоагулянтов протромбинового комплекса. При применении викасола внутрь его эффект развивается через 12-24 часа, а при в/м введении латентный период длится лишь 2-3 часа. При в/в введении в дозе 15 мг ПТИ увеличивается на 10-30% уже через 30 мин. Длительность латентного периода зависит от активности синтеза факторов свертывания в печени. Увеличение дозы витамина К не сокращает латентный период, но часто приводит к возникновению резистентности к НАК. У больных с повышенной чувствительностью к ним, повышается также чувствительность к витамину К1.

Викасол производное витамина К3 – хорошо растворим в воде, всасывается несколько хуже, чем витамин К1 (фитонадион). Выводится частично с желчью, частично через почки.

Викасол применяют при чрезмерном снижении ПТИ в случае развития тяжелых или опасных кровотечений на фоне применения НАК, нарушениях протромбинсинтезирующей функции печени. При применении викасола необходимо четко контролировать ПТИ, так как чувствительность к препарату сильно варьирует. Если ПТИ по прошествии латентного периода не увеличивается, необходимо решить вопрос об использовании других способов остановки кровотечения. Внутрь препарат назначают в дозе 0,015-0,03 г/сут, в/м – 0,01-0,015 г/сут. Дневную дозу можно разделить на 2-3 приема. Препарат назначают в течение 2-4 дней ежедневно, делая перед повторным курсом введения перерыв 3-4 дня. Высшая доза для взрослых: разовая – 0,03 г, суточная – 0,06 г при приеме внутрь; при в/м введении – разовая 0,015 г, суточная 0,03 г.

ФИБРИНОЛИТИКИ:

Усиливают разрушение фибрина за счет активации эндогенного фибринолиза, а также за счет прямого влияния на фибрин. К данной группе относятся фибринолизин, трипсин, химотрипсин.

Фибринолизин. Плазмин по структуре является глобулином. Это фермент, образующийся из плазминогена (профибринолизина), содержащегося в крови, путем его активации.

Фибринолизин (ФБ) является физиологическим компонентом естественной противосвертывающей системы организма. В основе действия фермента лежит его способность растворять нити фибрина. Отечественный ФБ получают из профибринолизина плазмы крови. его активность определяют по способности вызывать лизис свежего стандартного сгустка фибриногена и выражают в единицах. Молекулярный вес составляет 75000-120000. Молекула состоит из двух аминокислотных цепочек. В одной из них состав и распределение аминокислот аналогичны трипсину и химотрипсину (именно поэтому эти препараты относятся к одной подгруппе). Действие фибринолиина не ограничивается только лизисом фибрина. Он расщепляет пептидные связи многих белковых веществ: фибриногена, глюкагона, желатины, гормона роста и др.

ФБ в стандартных дозах вызывает маловыраженный лизис тромба, поскольку быстро нейтрализуется антиплазмином, в избытке циркулирующим в крови. для создания избытка концентрации ФБ необходимы дозы от 1 до 2,5млн ЕД/сут (высокая опасность развития побочного действия). В наибольшей степени ФБ действует на свежие сгустки фибрина, еще не подвергшиеся ретракции. ФБ обладает также свойствами активатора (из-за находящихся в нем примесей трипсина), переводящего эндогенный профибринолизин в фибринолизин.

ФБ может применяться в течение первых суток при артериальных тромбозах периферических сосудов (при ОИМ). При тромбозах периферических вен препарат эффективен в течение 5-7 суток от момента их развития. Увеличение давности тромбоза или эмболии резко снижает эффективность ФБ. Препарат применяют у больных с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).

Суточная доза ФБ колеблется от 20000-40000 до 100000-120000 ЕД. В 1 мл растворяют 100-160 ЕД, добавляют гепарин 10000 ЕД на каждые 20000 ЕД ФБ, вводят в/в капельно со скоростью 10-12 кап/мин. Перед назначением ФБ целесообразно создать гепариновый фон, то есть ФБ назначается лишь через 15-30 мин после введения гепарина. После окончания введения ФБ гепарин вводят по 40000-60000 ЕД в сутки еще 2-4 дня. В зависимости от клинических данных курс ФБ длится 10-14 дней.

Побочные эффекты.

  1. Геморрагические побочные эффекты ФБ связаны в основном с одновременно вводимым гепарином. Устраняются введением протамина сульфата.
  2. Аллергические реакции связаны с белковой структурой ФБ.
  3. В 42% случаев во время вливания, так и через 1-2 часа после, могут наблюдаться боли в груди и животе, озноб, повышение температуры тела.
  4. Боль по ходу вен, гиперемия лица, тошнота, рвота, гипотония, ишемия конечностей, крапивница. При этих явлениях необходимо уменьшить скорость введения ФБ.

        Противопоказания.

  1. Геморрагические диатезы
  2. Кровотечения
  3. Открытые раны
  4. Язвенные поражения ЖКТ
  5. Нефрит
  6. Туберкулез в острой форме
  7. Лучевая болезнь
  8. Злокачественная гипертензия
  9. Фибринопения

Контроль эффективности.

В связи с тем, что применение ФБ не вызывает выраженного фибринолиза, определение фибринолитической активности и концентрации фибриногена не строго обязательны. С учетом того, что препарат действует и на другие белки свертывающей системы сразу же после его введения, может снизиться ПТИ до 30-40%, время свертывания не должно увеличиваться при этом более, чем в 2-3 раза, концентрация фибриногена плазмы должна быть 100-200 мг%. При интенсивной терапии ФБ необходимо исследовать мочу на эритроциты и проводить анализ кала на скрытую кровь.

АКТИВАТОРЫ ЭНДОГЕННОГО ТРОМБОЛИЗИСА – ТРОМБОЛИТИКИ

Основная цель применения этих препаратов – восстановление кровотока по тромбированному руслу. Интракоронарно препараты вводятся не позже чем через 6 часов от начала тромбоза или эмболии, через 2-18 часов после тромбоза – эффекта практически нет.

Основными механизмами действия тромболитических средств является ферментативное расщепление фибрина с образованием продуктов деградации фибриногена (фибрина). Продукты их деградации вызывают гипокоагуляцию, умеренное сосудо- и бронхорасширяющее действие, положительное инотропное действие, дезагрегацию тромбоцитов, улучшают перфузию миокарда. Процесс тромболизиса происходит в основном внутри тромба (эндогенно).

Альтеплаза. Биосинтетическая (рекомбинированная с помощью ДНК) форма человеческого фермента – тканеспецифического активатора плазминогена (t-РА). Эндогенный человеческий t-РА секретируется в виде полипептида с одной цепью, который в месте аргинин 275-изолейцин276 может связывать некоторые эндогенные протеазы, включая плазмин, тканевой калликреин, активированный фактор Х (Ха) и трипсин, приобретая при этом вторую цепь. Легкая цепь или цепь Вt-РА каталитический активный центр, который превращает плазминоген в плазмин; эта цепь структурно сходна с цепью В других сериновых протеаз, таких как трипсин, эластаза, урокиназа, плазмин и тромбин. Тяжелая цепь или цепь А содержит два региона, которые гомологичны цепи протромбина, простой цепи проурокиназы, плазминогена. Один из регионов отвечает за аффинность к фибрину; другой – необходим для связывания t-РА с фибрином (фибрин-селективный).

Фибринолитическая активность после назначения альтеплазы более выражена и длительна, чем после стрептокиназы, это связано с более выраженной связью альтеплазы с фибрином тромба. Лизис фибринового тромба происходит за 7 часов после прекращения инфузии альтеплазы.

Альтеплаза назначается чаще всего в/в. Тромбо- и фибринолитические эффекты являются доза-зависимыми. При дозе 0,25-1 мг/кг, вводимой со скоростью 7-11 мкг/кг/мин за 30-90 мин достигается максимальная концентрация 0,7-1,8 мкг/мл.

Неизвестно проникает ли альтеплаза через плаценту или в грудное молоко. При остром инфаркте миокарда объем распределения 27-53 л, в центральной камере 3,2-6,6 л у больных ОИМ и 1,7-6,1 л у больных с сосудистой тромбоокклюзивной болезнью. У здоровых мужчин объем распределения в центральной камере и объем распределения при достижении равновесной концентрации составляет 3,9-4,3 и 7,2-12 л, соответственно.

Плазменный клиренс t-РА после назначения альтеплазы 520-1000 мл/мин у больных ОИМ, у здоровых – 690-730 мл/мин. Более 50% t-РА исчезает за 5 мин после прекращения в/в инфузии и около 80% за 10 мин. Снижение плазменного t-РА описывается двухкомпартментной системой.

Период полуэлиминации Т ½ -альфа 3,6-4,6 мин и Т ½ -бета 39-53 мин у больных ОИМ, при тромбоокклюзивной болезни 4,4-26,5 мин и у здоровых мужчин 3,3-4,2 и 26-36 мин, соответственно.

Период полуэлиминации может удлиняться при нарушении функции печени и/или печеночного кровотока.

В целом, фармакокинетические показатели альтеплазы изучены плохо, практически нет данных по метаболизму и экскреции. Около 80% меченного t-РА экскретируется с мочой за 18 ч.

Показания к назначению.

  1. Тромбы коронарных артерий и инфаркт миокарда.

Терапия должна быть начата в первые 6 часов. Это лучший способ значительно уменьшить зону некроза. В большинстве случаев одновременно назначают гепарин и/или ингибиторы агрегации тромбоцитов для профилактики реокклюзии. Но такая терапия должна быть строго индивидуальна, так как увеличивает риск кровотечений. Если альтеплаза вводится через 5 мин от начала симптоматики ОИМ, то летальность снижается на 26%.

Для лизиса тромбов коронарных артерий при ОИМ назначают по 100 мг (58 млн ЕД) в/в в течение 3 часов, разделенных на начальную дозу 60 мг (34,8 млн МЕ) в первый час со скоростью 6-10 мг за 1-2 минуты и поддерживающую дозу 20 мг (11,6 млн ЕД) за каждый час в течении последующих 2 часов. При весе больного менее 65 кг доза составляет 1,25 мг/кг в/в в течение 3 часов, при этом начальная литическая доза 0,75 мг/кг в первый час со скоростью 0,045-0,075 мг/кг за 1-2 мин и далее 0,25 мг/кг в час за последующие 2 часа.

Для уменьшения скорости реокклюзии после тромболизиса рекомендована более длительная инфузия 3,3 мкг/мл/мин в течение 4 часов вместе с гепарином 1000 ЕД/час немедленно после окончания тромболитической терапии.

Реокклюзия коронарных артерий вследствие терапии альтеплазой встречается в 10-20% случаев. Реокклюзия обычно наблюдается в первые 24 часа после тромболизиса, но может быть и в первые 30 мин после окончания в/в инфузии, возможна и более поздняя реокклюзия через 4-10 суток после терапии. Скорость реокклюзии зависит принципиально от степени остаточного стеноза повреждений коронарной артерии, но могут оказать влияние и такие факторы, как доза и продолжительность инфузии тромболитических агентов, сопутствующая терапия (в том числе антикоагулянты и/или антиагреганты), ангиография после тромболитической терапии.

  1. Острая эмболия легких.

Оптимальный терапевтический режим введения альтеплазы при ТЭЛА не установлен, введение в/в 40-100 мг в течение 2-7 часов или непосредственно в легочную артерию 30-50 мг за 1,5-2 часа или без сопутствующей терапии гепарином, дает эффект более чем у 80% больных в течение 2-6 часов и это подтверждается ангиографически.

Гепарин назначают тогда, когда АЧТВ или тромбиновое время изменяются в 2 раза.

Альтеплазу можно вводить через легочную артерию в дозе 30 и 50 мг за 1,5-2 часа, соответственно. Лизис легочного эмбола обычно наблюдается через 2-6 часов после начала в/в или в/а инфузии.

  1. Артериальный тромбоз и эмболии.

Возможно использование альтеплазы у больных нестабильной стенокардией, при острой окклюзии мезентериальных или подключичных вен, бедренно-подколенной артерии, церебральных инфарктах и тромбозах глубоких вен. Альтеплаза может назначаться внутриорбитально для растворения фибрина после внутриглазной хирургии.

      Интраартериально вводят по 0,05-0,1 мг/кг/час в течение 1-8 часов.

Побочные эффекты.

Наиболее частым побочным эффектом является кровотечение. Гемостатический статус больных, получающих альтеплазу, может изменяться более значительно, чем у больных получающих гепарин и НАК. Наиболее часто встречаются кровотечения различной локализации, они могут быть даже фатальными. К малым проявлениям относятся экхимозы, гематурия, гемоптиз, эпистаксис, десневые кровотечения. Сопутствующая терапия антикоагулянтами (гепарин) или антиагрегантами может усиливать кровотечение. При серьезных кровотечениях введение препарата немедленно прекращают, уменьшение скорости инфузии не прекратит кровотечения. При необходимости восполняют плазменный объем, возможно назначение аминокапроновой кислоты.

Риск альтеплазо-зависимых церебральных кровотечений является доза зависимым, поэтому высшая рекомендуемая доза – 100 мг, наиболее часто подобные побочные явления встречаются у пожилых больных.

К сожалению, показатели свертывающей системы мало информативны для профилактики кровотечений под воздействием альтеплазы.

Серьезные побочные реакции встречаются редко, но малые проявления типа уртикарий встречаются достаточно часто. Но и в этих случаях введение препарата прекращают.

Быстрый лизис коронарных тромбов может вызвать реперфузия-зависимые предсердные и/или желудочковые аритмии. Чаще всего это идиовентрикулярный ритм, желудочковая фибрилляция наблюдается крайне редко. Также может наблюдаться фибрилляция предсердий. Эти аритмии преходящие, но лечебные мероприятия должны быть выполнены незамедлительно. Появление этих аритмий может сопровождаться уменьшением боли в груди и подъемом сегмента ST, что является неинвазивным показателем успешной реперфузии вследствие тромболитической терапии.

Кроме описанного выше, возможно появление тошноты и/или рвоты, гипотензии, лихорадки.

Стрептокиназа – кабикиназа, стрептаза. Стрептокиназа – неферментный белок, продуцируемый гемолитическим стрептококком группы С. активность стрептокиназы выражается в международных единицах, одна МЕ эквивалентна 1 единице Кристентсена, то есть количество препарата, необходимое для активации человеческого плазминогена для эффективного лизиса стандартного фибринового тромба в течение 10 мин в условиях in vitro. Каждый флакон стрептазы содержит 25 мг желатинового полипептида, 25 мг натриевого глютамата, натриевого гидроксида и 100 мг человеческого альбумина в качестве стабилизатора. Кабикиназа содержит 11 мг натриевого глютамата и 14,5 мг человеческого альбумина на каждые 100000 МЕ стрептокиназы.

Стрептокиназа – активатор плазминогена, повышает фибринолиз и тромболизис в результате образования комплексов трех видов с плазмином, плазминогеном и плазминогенпотенциатором, последний комплекс самый активный.

Соотношение комплексов зависит от дозы стрептокиназы. Свободная стрептокиназа или комплекс стрептокиназа-плазминоген:

  • проникают внутрь тромба и активируют адсорбированный на фибрине плазминоген, вызывая образование плазмина, действие происходит внутри тромба;
  • активируют плазминоген, циркулирующий в крови, повышая концентрацию плазмина, вызывая «экзогенный тромболизис»;
  • повышение концентрации плазминогена в крови повышает протеолитическую активность и в отношении фибриногена, вследствие этого возможно его снижение на 40% и более до афибриногенемии, то есть к фибриногенолитическому эффекту, прекращающемуся через 36 часов после окончания инфузии. Этот эффект снижает вязкость крови и это положительный эффект еще до разрушения тромба;
  • при длительном введении возможен лизис гемостатических пробок и развитие кровоточивости, появление в крови продуктов деградации фибриногена;
  • в/в введение и активный фибринолизис и геморрагический синдром могут смениться усиленной коагуляцией, поэтому стрептокиназу назначают вместе с гепарином.

Эффект стрептокиназы на коагуляцию обычно проявляется сразу при введении и может сохраняться до 12 ч после прекращения инфузии. При введении можно контролировать тромбиновое время, оно должно увеличиваться вдвое по сравнению с контролем через 3-4 ч от начала терапии. Однако оно не свидетельствует и не дает корреляции между степенью лизиса тромба и риском геморрагий.

В течение первых нескольких часов стрептокиназа может значительно увеличивать концентрацию плазмина, приводя к плазминемии. Этот эффект обычно кратковременный, но может приводить к дефектам коагуляции через увеличение протеолиза и накопления фактора 1 (фибриноген), фактора V (проацерилин) и фактора VIII (антигемофильный фактор).

Стрептокиназа может снижать системное кровяное давление и ОПСС, со снижением постнагрузки, этот эффект является опосредованным и его клиническая значимость достаточно спорна.

Стрептокиназа является сильным антигеном, повторные назначения сопровождаются накоплением антител, снижением эффекта и развитием аллергических реакций.

При в/в введении стрептокиназа быстро инактивируется антителами и клетками ретикулоэндотелиальной системы. Отмечается бифазное снижение концентрации с начальным периодом полуэлиминации около 18 мин и основным периодом полуэлиминации – 83 мин. Максимальная концентрация и скорость элиминации зависят от субстрата, концентрации антител и всегда индивидуальны. Стрептокиназа не проходит через плаценту, но антитела к ней проникают через плаценту.

Стрептокиназа используется как тромболитический агент. Препарат лизирует в основном только свежесформированные тромбы. Адекватная антикоагуляция, начатая сразу же после прекращения введения стрептокиназы, способствует снижению риска ретромбозов и профилактике реокклюзии коронарных артерий.

Тромбоз коронарных артерий и инфаркт миокарда.

Использование стрептокиназы снижает смертность, уменьшает размеры зоны некроза, улучшает функцию левого желудочка. Терапия должна быть начата в первые 6 часов от начала возникновения инфаркта миокарда или тромбоза.

Стрептокиназу назначают в виде в/в инфузий или непосредственно в тромбированную артерию через коронарный катетер. При в/в инфузии начальная доза составляет 1,5 млн МЕ в течение 60 мин. Если это проведено в первые 3 часа от начала заболевания, то дает 100% результат.

При в/в введении средних доз определяют резистентность к стрептокиназе (содержание антистрептокиназы) и расчитывают первоначальную дозу для ее нейтрализации, это обычно 100000 МЕ. При невозможности провести тест в/в капельно в 50 мл физиологического раствора в течение 15-30 мин вводят 250000 МЕ. Если нет побочных эффектов, то далее по 100000 МЕ/час в течение 7,5 часов. При хорошей переносимости продолжают вводить в той же дозе в течение 24 часов от начала терапии. После окончания инфузии вводят гепарин в обычных дозах.

При внутрикоронарной терапии вводят болюс 15000-20000 МЕ в 3-20 мл физиологического раствора в течение 15 сек-2 мин, а далее по 2000-4000 МЕ/мин. Ангиографию повторяют с 15 мин интервалами. Инфузию продолжают в течение 30 мин или до достижения максимальной дозы 150000-500000 МЕ. После установления реперфузии в той же дозе препарат вводят еще 30-60 мин. Предварительно можно вводить 100-500 мкг нитроглицерина в катетер для точного установления наличия тромбоза.

Урокиназа – аббокиназа.

Урокиназа – фермент, вырабатываемый в почках и выделяемый с   мочой. Различают высокомолекулярные формы урокиназы с молекулярной массой 55000 Д и низкомолекулярные 34000 Д. Активность урокиназы стандартизирована согласно способности лизировать фибриновый тромб через плазминовую систему и выражается в МЕ.

Урокиназа непосредственно действует на эндогенный фибринолизис, превращая плазминоген в плазмин. Плазмин разрушает фибрин, фибриноген и другие прокоагулянтные плазменные белки. Плазминоген присутствует в тромбах и эмболиях, активность урокиназы проявляется на их поверхности. Фибринолитический эффект обычно появляется через несколько часов, но увеличение тромбинового времени, снижение плазменного уровня фибриногена и плазминогена, повышение уровня продуктов деградации фибриногена и фибрина может сохраняться в течение 12-24 часов после прекращения инфузии урокиназы. Для контроля терапии тромбиновое время должно быть увеличено вдвое по сравнению с нормальным через 3-4 часа от начала терапии, но тесты коагуляции не дают корреляции между тромболизисом и опасностью развития кровотечения. Урокиназа потенцирует антикоагулянтный эффект в результате повышенного уровня продуктов деградации фибриногена и фибрина.

Урокиназа не всасывается в ЖКТ. Препарат вводится только в/в, уже через 15 мин меченная урокиназа определяется в печени и желчном пузыре. Период полуэлиминации составляет 10-20 мин. У больных с патологией печени период полуэлиминации удлиняется. Малые количества урокиназы выделяются с мочой и желчью, неизвестно проходит ли урокиназа через плаценту и в грудное молоко.

Побочные эффекты.

Наиболее частыми являются геморрагии различной интенсивности. Предугадать опасность развития кровотечения трудно.

В отлтчии от стрептокиназы, урокиназа неантигенна, но малые аллергические знаки могут наблюдаться в виде бронхоспазма или кожной сыпи. Лихорадка наблюдается крайне редко, использование аспирина категорически запрещено.

ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА

Аминокапроновая кислота – Амикар.

Синтетическая моноаминокарбоксильная кислота, имеет рН 4,43 и 10,75; раствор для инъекций должен иметь рН 6,0-7,6.

Аминокапроновая кислота ингибирует стрептокиназа-активируемый плазминоген без ингибиции плазминогена плазмы, возможна ингибиция и плазмина. В высоких концентрациях ингибирует протеолитическую активность фибринолизина и трипсина, возможна ингибиция гистамина.

Аминокапроновая кислота быстро и хорошо всасывается в ЖКТ. При приеме внутрь 5 г пик плазменной концентрации наблюдается через 1 час и составляет 164 мкг/мл. При в/в введении 10 г-600 мкг/мл. Для подавления системного фибринолиза достаточно концентрации 130 мкг/мл, эта концентрация создается при в/в введении 5 г со скоростью 1-1,25 г/час. При тяжелой патологии почек плазменная концентрация повышается. Аминокапроновая кислота накапливается в эритроцитах и других клетках организма. Объем распределения при приеме внутрь 23 л, при в/в введении 30 л. Препарат не связывается с белками крови, не известно проникает ли он в грудное молоко.

Период полуэлиминации 2 часа, препарат практически не метаболизируется, 40-65% дозы выделяется в неизмененном виде через почки за 12 часов, около 11% экскретируется в виде метаболита – адипиковая кислота. Почечный клиренс 116 мл/мин, общий клиренс 160 мл/мин. Аминокапроновая кислота удаляется при гемодиализе и может быть удалена при перитонеальном диализе.

Показания к назачению.

Аминокапроновая кислота используется для лечения кровотечений вследствие системного гиперфибринолиза. Препарат назначают только в острых, жизнеопасных ситуациях. При назначении фибринолиз должен быть подтвержден лабораторными тестами.

Аминокапроновая кислота используется в случаях системного фибринолиза, связанного с кардиальной хирургией, карциномой легких, отслойкой плаценты, апластической анемией, уринарного фибринолиза, обусловленного травмой, аноксией, шоком и проявляющегося гематурией.

В комбинации с гепарином препарат используется для профилактики тромбозов у больных острой промиелоцитной лейкемией.

Аминокапроновая кислота назначается внутрь или в/в. Начальная доза 4-5 г в течение первого часа терапии. Для поддержания плазменной концентрации 130 мкг/мл используется капельное введение 1-1,25 г/час. Высшая суточная доза 30 г. Продолжительность введения поддерживающей дозы 8 часов.

При лечении хронических состояний с повышенным риском кровотечения дневная доза 5-30 г, разделенная на равные дозы с 3 и 6 часовыми интервалами, внутрь.

Побочные эффекты.

Включают тошноту, диарею, сухость слизистых носа, глаз, головную боль, сыпь. Эти эффекты обычно выражены слабо и проходят самостоятельно после отмены препарата. Гипотензия наблюдается только при в/в введении. При быстром в/в введении возможно развитие аритмий.

При длительном назначении аминокапроновой кислоты возможно развитие некроза мышечных волокон скелетной мускулатуры, что проявляется миалгиями разной степени выраженности, повышением сывороточной концентрации креатинкиназы, альдолазы и аминотрансфераз, в основном АСТ. Крайним проявлением некроза скелетной мускулатуры является миоглобулинурия и развитие почечной недостаточности. При введении 2 г аминокапроновой кислоты каждые 6 часов возможно развитие лизиса мышц сердца и печени.

Противопоказания.

Аминокапроновая кислота назначается только в острых жизнеопасных ситуациях, при которых геморрагии являются следствием гиперактивности фибринолитической системы. Гиперфибринолиз должен быть установлен лабораторно.

У больных ХПН аминокапроновая кислота аккумулирует в организме, это требует снижения дозы.

  1. При гематурии
  2. При остром активном тромбообразовании вследствие активации фибринолиза и кровотечении
  3. При тяжелой почечной, печеночной и/или сердечной недостаточности.
  4. В I триместре беременности (тератогенные свойства).

АНТИАГРЕГАНТЫ:

        ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЕСТЕРАЗЫ —   Пентоксифиллин  (трентал).

Синтетическое производное ксантина, по своей структуре сходен с кофеином, теобромином, теофиллином.

Пентоксифиллин увеличивает гибкость эритроцитов и вторично снижает вязкость крови. Эти эффекты связаны со снижением ОПСС и с соответствующим улучшением кровотока, особенно микроциркуляции, и увеличением тканевой оксигенации. Пентоксифиллин улучшает постстенотический кровоток и перфузию плохо кровоснабжаемых тканей. Чем больше степень повреждения, тем более хорошие результаты по увеличению капиллярной перфузии. Улучшение кровотока сопровождается реактивной гиперемией кожи. При в/в введении препарат улучшает кровоснабжение головного мозга, сетчатки и печени.

Точный механизм повышения гибкости эритроцитов полностью не установлен. Препарат облегчает способность эритроцитов поддерживать целостность структуры, очевидно за счет изменения реакции фосфорилирования/дефосфорилирования мембранных белков, которые вовлечены в поддержание формы эритроцитов. Препарат увеличивает концентрацию внутриэритроцитарного фосфопротеина (ц-АМФ и АТФ), снижает внутриэритроцитарную концентрацию кальция за счет воздействия на несколько ферментных систем. Увеличение концентрации ц-АМФ результат подавления фосфодиэстеразы и кальций-зависимой АТФ-ной активности, снижение кальция происходит за счет ингибиции фосфопротеиновой активности фосфатазы и стимуляции протеинкиназы. Пентоксифиллин обладает стимулирующим эффектом на мембрану эритроцитов, очевидно за счет повышения соотношения калий/натрий внутриэритроцитарно.

Пентоксифиллин улучшает ток крови при патологии периферических сосудов за счет коррекции патологически измененной реактивности тромбоцитов. Такие тромбоциты характеризуются повышенной агрегационной способностью и значительным увеличением выработки фактора 3 тромбоцитов. При приеме внутрь или в/в введении, пентоксифиллин значительно подавляет агрегационную способность и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, которое характерно для сопутствующего снижения вязкости крови.

Пентоксифиллин стимулирует синтез и выработку простагландинов (эпопростенол, простагландин I2) в сосудистой ткани in vitro в результате чего в тромбоцитах повышается концентрация ц-АМФ за счет активации аденилатциклазы. Пентоксифиллин также ингибирует фосфодиэстеразу ц-АМФ в мембране тромбоцитов, в результате увеличения внутриклеточной концентрации ц-АМФ.

Так как простациклин ингибирует агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилятацию, то его появление блокирует эффекты тромбоксана А2 (и простагландиновых эндоперекисей) на гемостаз; однако пентоксифиллин-индуцируемый простациклин не подавляет накопление тромбоцитов в сосудистой стенке и поэтому препарат не воздействует на первичный гемостаз и не удлиняет времени кровотечения. Увеличение концентрации ц-АМФ тромбоцитов ингибирует циклооксигеназу, циркулирующую в крови и тем самым уменьшается синтез тромбоксана А2, но сам пентоксифиллин мало влияет на синтез тромбоксана А2.

Пентоксифиллин снижает плазменную концентрацию фибриногена и повышает фибринолитическую активность, что увеличивает антикоагулянтный потенциал и снижает агрегацию тромбоцитов и вязкость плазмы. При назначении пентоксифиллина больным с патологией периферических сосудов повышается фибринолитическая активность за счет повышения концентрации активаторов плазминогена и снижения антиплазминовой активности. Но несмотря на это, пентоксифиллин никогда не дает кровотечений при использовании его терапевтических доз.

Сердечно-сосудистые эффекты.

Улучшение кровотока под действием пентоксифиллина не связано с прямыми сердечно-сосудистыми механизмами (вазодилятацией), а опосредованы за счет гемореологических эффектов.

Пентоксифиллин обладает положительным хронотропным и инотропным действием, но они в значительно меньшей степени выражены, чем у теофиллина. Эти эффекты опосредуются через пуринергические рецепторы за счет увеличения внутриклеточной концентрации ц-ПМФ и внутриклеточной транслокации ионизированного кальция. При в/в введении пентоксифиллин может транзиторно повышать сердечный выброс и снижать ОПСС. При приеме внутрь препарат не влияет на ЧСС, функцию сердца или АД. Однако при длительном приеме у больных артериальной гипертензией возможно некоторое снижение АД.

Пентоксифиллин быстро и хорошо всасывается, но подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 10-50% препарата достигают системной циркуляции в неизмененном виде. При приеме с пищей снижается пик плазменной концентрации и удлиняется время его наступления. При приеме 400 мг однократно натощак время наступления максимальной концентрации 0,8 часа, концентрация 1289 нг/мл, при приеме с пищей после еды 2,6 часа и 433 нг/мл, соответственно.

У больных циррозом печени время наступления максимальой концентрации составляет 6,6 часа и абсолютная биодоступность около 71%, против 33% у здоровых лиц. 45% пентоксифиллина связыватся с мембраной эритроцитов и быстро метаболизируется до 5-гидроксил метаболита, связь которого с мембраной 40%.  Не известно проникает ли препарат через плаценту, но в грудное молоко пентоксифиллин распределяется.

Плазменная концентрация препарата снижается бифазно. При в/в инфузии 200 мг однократно период полуэлиминации Т1/2-альфа 0,3 часа и Т1/2-бета 1,6 ч. При приеме внутрь и нормальной функции печени и почек Т1/2-альфа 0,4-0,8 ч и Т1/2-бета увеличивается при увеличении дозы препарата. При циррозе печени при в/в введении 100 мг элиминационный период полувыведения составляет 2,1 ч, у здоровых 0,8 ч.

Препарат подвергается экстенсивному метаболизму в мембране эритроцитов и в печени, в основном, окислению, деметилированию. 2 больших метаболита – 5-гидроксил (образуется в эритроцитах) и 3-карбоксипропил (образуется в печени) имеют плазменную концентрацию в 5 и 8 раз выше, чем сам препарат. Фармакологическая активность 5-гидроксил метаболита равна самому пентоксифиллину. 95% экскретируется с мочой в виде метаболитов, 50-80% — 3-карбоксипропил, 20% — остальные. С фекалиями выделяется менее 40.

При приеме внутрь средняя доза по 400 мг 3 раза в день натощак от 8 недель до 6 месяцев приема. При в/в инфузии используют от 100 мг 1-2 раза в сутки до 600 мг и более 2 раза в сутки обычно 3-7 дней. Внутриартериально 100 мг в 20 мл изотонического раствора, при необходимости 200-300 мг со скоростью 100 мг в течение 10 мин.

Побочные эффекты.

  1. Со стороны ЖКТ 1-3%: диспепсия, тошнота, рвота.
  2. Со стороны ЦНС 2%: головокружение, реже головная боль и тремор.
  3. Со стороны ССС менее 1%: ангинозные приступы, боли в груди, приливы, тахикардия, аритмии, гипотензия.
  4. Прочие: встречаются редко – гриппоподобный синдром, ларингит, конъюктивит, расплывчатость зрения, скотомы, слюнотечение, анафилактоидные реакции, возможны гепатиты, повышение уровня аминотрансфераз, фибриногена, желтуха. Однако прямая связь этих симптомов с приемом трентала абсолютно точно не доказана.

        Предосторожности и противопоказания.

Пентоксифилли противопоказан больным, имеющим в анамнезе непереносимость кофеина, теофиллина, теобромина.

Пентоксифиллин должен с осторожностью назначаться больным с серьезной патологией сердечно-сосудистой системы, так как он может вызвать учащение ангинозных приступов, гипотонию, различные аритмии.

Острая передозировка пентоксифиллина наблюдается через 4-5 часов после введения и продолжается до 12 часов. Симптомы доза зависимые. Чаще всего они появляются при дозе выше 80 мг/кг и проявляются краснотой, приливами, лихорадкой, сомноленцией, потерей сознания, брадикардией, развитием AV блокад, гипокалиемией, тошнотой и рвотой.

Специфического антидота нет. Немедленно промыть желудок, назначить активированный уголь. Далее симптоматическая терапия.

Взаимодействие.

  1. Возможно удлинение протромбинового времени и появление кровотечений при одновременном назначении с непрямыми антикоагулянтами.
  2. Антациды не влияют наабсорбцию пентоксифиллина.
  3. При длительном приеме и одновременном назначении с гипотензивными средствами возможно снижение АД, дозы последних необходимо уменьшать.

ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ — Ацетилсалициловая кислота (аспирин).

В дозе 1,3-6 г/сут мало влияет на протромбиновое время (может увеличить его лишь на 2-3 сек) и практически не подавляет синтез в печени факторов VII, IX и X.

Аспирин (но не другие салицилаты) ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет индукции эпинефрина или низких концентраций коллагена, но не за счет влияния на тромбин или большие концентрации коллагена. Аспирин подавляет вторую фазу агрегации тромбоцитов, предотвращая выработку АДФ в тромбоцитах и 4 фактор тромбоцитов. Среднее время кровотечения увеличивается на несколько минут, иногда вдвое у здоровых и более у больных гемофилией. У здоровых 325 мг увеличивают время свертывания на 12 часов и через 24 часа оно возвращается к норме, это практически не имеет никакого клинического эффекта. Как и все остальные, антиагрегационный эффект связан с ингибицией синтеза простагландинов. Аспирин изменяет ацетилирование и инактивирует циклооксигеназу циркулирующих тромбоцитов (325 мг на 90%). Эта инактивация предотвращает синтез простагландиновых эндопероксидаз и тромбоксана А2 в тромбоцитах. Вновь циклооксигеназа не синтезируется, этот эффект сохраняется всю жизнь тромбоцитов (4-7 дней). Аспирин также ингибирует синтез циклооксигеназы в эндотелии вен (80-300 мг), артериальная циклооксигеназа менее чувствительна к действию аспирина.

Необратимым торможением тромбоцитарной циклооксигеназы объясняется тот факт, что антиагрегантный эффект аспирина сохраняется в течение 5-7 дней после однократного приема.

Аспирин предотвращает тромбозы в дозе 900 мг – 1,5 г/сут.

Цереброваскулярная болезнь.

Аспирин предотвращает риск транзиторных ишемических атак больше у мужчин, чем у женщин. Режим дозирования аспирина по 650 мг 2 раза в сутки или по 325 мг 4 раза в сутки. Возможно применение комбинированной терапии: аспирин по 975-1000 мг/сут, разделенный на несколько приемов, и дипиридамол 150-225 мг/сут.

Ишемическая болезнь сердца

Прием аспирина уменьшает риск внезапной смерти, нефатальных инфарктов и повторных инфарктов миокарда, в дозе 162,5 мг/сут в течение 5 недель частота внезапной смерти уменьшается на 23% по сравнению с плацебо.

Вторичная профилактика: 160-325 мг/сут аспирина предотвращают раннюю реокклюзию после тромболизиса у больных острым инфарктом миокарда.

Первичная профилактика: прием 325 мг/сут аспирина уменьшает риск возникновения инфаркта миокарда у мужчин на 44%, у женщин на 25%.

При нестабильной стенокардии прием аспирина в дозе 325 мг 1-4 раза в сутки на 50% снижает риск внезапной смерти и развития острого инфаркта миокарда.

Низкая стоимость аспирина и его доступность (по сравнению со стрептокиназой и другими тромболитическими препаратами) позволяют рекомендовать прием 160-325 мг аспирина всем больным с подозрением на острый инфаркт миокарда независимо от времени, прошедшего после начала ангинозного приступа. Возможно, аспирин следует принимать вместе с нитроглицерином во всех случаях развития тяжелого или длительного приступа стенокардии, так как в противоположность стрептокиназе аспирин эффективен не только в остром периоде инфаркта миокарда, но и при нестабильной стенокардии.

Тромбоз других артерий и артериовенозных соединений.

Для профилактики тромбозов после катетеризации артерий назначают аспирин в дозе 600 мг до операции. Далее можно назначить комбинированную терапию: 325 мг-1,3 г/сут и дипиридамол 50-75 мг 3 раза, предотвращают тромбозы у больных, у которых выполнена чрезкожная транслюминальная ангиопластика коронарных, подвздошных, феморальных, подколенных и тибиальных артерий. Аспирин и/или дипиридамол назначаются за 2-3 дня до операции и на 3-9 месяцев после нее.

160 мг аспирина однократно эффективно снижают опасность тромбоза артерио-венозного шунта у больных на программном гемодиализе.

Искусственные клапаны сердца.

Лучше комбинировать аспирин с непрямыми антикоагулянтами, доза аспирина 500 мг/сут, возможна комбинация аспирина с дипиридамолом в дозе 400 мг/сут.

Венозные тромбозы.

Используются или монотерапия аспирином, или комбинация с дипиридамолом. 1,2-1,5 г/сут аспирина снижают риск постоперационного венозного тромбоза, особенно после операции на бедренной вене. 600 мг аспирина 2 раза в сутки эффективно снижают тромбозы у мужчин (но не у женщин) после тотальной пластики бедренной вены.

Вопрос о минимальной эффективной дозе аспирина до сих пор остается открытым. У человека 100 мг/сут аспирина тормозит активность циклооксигеназы не только в тромбоцитах, но и в эндотелиальных клетках, то есть одновременно со снижением синтеза тромбоксана А2 уменьшается образование естественного антиагреганта простациклина. В дозе 30-50 мг/сут аспирин почти полностью подавляет синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, не оказывая заметного влияния на синтез простагландина эндотелиальными клетками.

В то время как профилактическая эффективность аспирина в суточной дозе меньше 100 мг/сут в настоящее время не вызыват сомнения, остаются разногласия по лечебной дозе препарата. По данным многочисленных мета-анализов можно предположить, что по крайней мере первая доза аспирина у больных с подозрением на ОИМ, а также, возможно у больных с другими синдромами острой ишемии миокарда или острым ишемическим инсультом должна быть не менее 160-325 мг.

ИНГИБИТОРЫ АДЕНОЗИНАМИНАЗЫ — Дипиридамол  (курантил)

Дипиридамол увеличивает коронарный кровоток, снабжение кислородом коронарного синуса. Действие препарата направлено на малые резистивные сосуды коронарного сосудистого русла при этом с малым воздействием на сосудистую резистентность ишемизированной коронарной зоны, где малые сосуды всегда дилятированы. При в/в введении дипиридамол может снижать АД и увеличивать ЧСС и сердечный выброс, за счет дилятации сосудов. Коронарный вазодилятаторный эффект возможно результат ингибиции аденозиновой деамиазы крови, вследствии чего накапливается аденозин, потенциальный вазодилятатор. Дипиридамол может вызывать вазодилятацию за счет задержки гидролиза 3,5-ц-АМФ путем ингибиции фосфодиэстеразы.

Высокие концентрации дипиридамола ингибируют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, коллагеном, тромбином, эпинефрином и норэпинефрином in vitro. Но in vivo 400 мг/сут этого эффекта не оказывали. Механизм ингибирующего эффекта дипиридамола не установлен. Возможно эта ингибиция фсфодиэстеразы тромбоцитов, прямая стимуляция простациклина и простагландина Д2 и/или ингибиция образования тромбоксана А2. Дипиридамол не влияет на плазменный уровень протромбина, но может увеличивать количество тромбоцитов.

Препарат плохо всасывается. Время наступления максимальной концентрации 45-150 мин. Препарат распределяется по всему организму, проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Связь с белком 91-99% за счет альбумина и альфа1-кислого гликопротеина. Т ½ -альфа 40-80 мин, Т ½-бета 10-12 часов. Метаболизируется в печени, экскретируется желчью в виде моно- и диглюкуронида. Подвергается энтеропеченочной циркуляции и выделяется с калом. Элиминация с мочой крайне незначительна.

Показания к назначению.

  1. Искусственные клапаны сердца – НА и дипиридамол в дозе 75-100 мг 4 раза в сутки.
  2. Снижение агрегации тромбоцитов при тромбоэмболических состояниях 150-400 мг/сут.
  3. Длительная терапия стенокардии 50 мг 3 раза в сутки за 1 час до еды в течение 2-3 месяцев.

          Побочные эффекты.

Головная боль, головокружение, тошнота, рвота, диарея, периферическая вазодилятация, приливы, сыпь.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АДФ — Тиклопидина гидрохлорид  (тиклид).

Производное тиенопиридина с широким спектром антиагрегационной активности. При изучении in vivo у здоровых и больных цереброваскулярной болезнью, патологией периферических артерий, ИБС и других состояний, сопровождающихся агрегацией тромбоцитов, тиклопидин ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Начало действия препарата через 48 часов, максимальный эффект развивается через 3-5 дней и сохраняется до 10 суток после отмены препарата. Кроме воздействия на АДФ, тиклопидин подавляет действие и других индукторов агрегации, в том числе арахидоновой кислоты, коллагена, тромбина, тромбоцит-активирующего фактора. Однако прямого влияния на эти факторы тиклопидин не оказывает, по-видимому реакция опосредована через АДФ. Тиклопидин подавляет первую и вторую фазы агрегации тромбоцитов.

Все эффекты тиклопидина связаны с его взаимодействием с АДФ и тромбцитами. К ним относятся – снижение накопления тромбоцитов в атероматозных бляшках, снижение уровня фибриногена и вязкости крови, нормализация адгезивных свойств тромбоцитов, формы и стабильности эритроцитов. Тиклопидин удлиняет время свертывания крови, максимальный эффект наблюдается на 5-6 день, возврат к исходному через 6-8 дней после отмены. Точный механизм действия на раннюю стадию агрегации тромбоцитов не известен, но, возможно, он связанс ингибицией АДФ индуцированного связывания фибриногена с гликопротеиновым комплексом II/IIIa, фибриногеновым рецептором на мембране тромбоцитов. Препарат не воздействует на тромбоксан А2 и не ингибирует циклооксигеназу.

80-90% оральной дозы тиклопидина всасывается, пик плазменной концентрации через 1-3 часа. Равновесная концентрация 0,9 мг/л достигается через 14 дней приема 250 мг 2 раза в сутки. Препарат быстро и экстенсивно метаболизируется в печени, один метаболит более активен, чем сам препарат. Более 98% препарата связывается с сывороточными белками. Терминальный Т ½ 96 часов. У пожилых период полувыведения удлиняется. 60% препарата выделяется с мочой, 25% с фекалиями.

Показания к назначению и режим дозирования.

— Цереброваскулярная болезнь, профилактика транзиторных ишемических атак, по 250 мг дважды в день.

— Профилактика внезапной коронарной смерти, инфарктов миокарда, 250 мг дважды в сутки в течение 1-5 лет.

— Снижение летальности на 30,2% по сравнению с плацебо.

— Патология периферических артерий 250 мг дважды в день в течение 6-21 месяца. Снижение летальности на 29,1% по сравнению с плацебо.

— Нестабильная стенокардия.

-Профилактика тромботических осложнений у больных на програмном гемодиализе, оперированных на коронарных артериях, с каротидной эндартереоэктомией, при экстракорпоральных методах лечения.

— Профилактика диабетической ретинопатии

— Синдром Рейно, окклюзия окулярных вен

— Гломерулонефриты

Побочные эффекты.

— Со стороны ЖКТ: диарея у 20% больных.

— Со стороны кожи: уртикария, эритема.

— Геморрагические: меноррагии, экхимозы, эпистаксис.

— Гематологические: лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.

— Кроме указанного тиклопидин может увеличивать уровень холестерола сыворотки крови.

Тиклопидин противопоказан больным, получающим высокие дозы гепарина, при наличии в анамнезе кровотечений, гастродуоденальной язвы, во время острой фазы геморрагического инсульта.

Взаимодействие.

Назначение тиклопидина в дозе 250-750 мг/сут и аспирина 500 мг/сут в течение 5 дней может увеличивать время свертывания крови.

При одновременном назначении глюкокортикостероидов и тиклопидина возможно увеличение времени свертывания крови в 1,4-1,8 раза по сравнению с исходным.

Тиклопидин может снижать пик плазменной концентрации, время ее наступления и площадь под фармакокинетической кривой дигоксина, но клинически этот эффект имеет небольшое значение.

Тиклопидин увеличивает период полуэлиминации и снижает клиренс теофиллина.

ИНГИБИТОРЫ IIb/IIIa ГЛИКОПРОЛТЕИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ – Абциксимаб (реопро), Тирофибиан (агростат), Эптифибатид (интегрилин).

Абциксимаб (реопро) используется в качестве поддерживающей терапии во время коронарной ангиопластики для профилактики ишемических осложнений. Механизм действия препарата связан с неконкурентным блокированием гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Скорость диссоциации препарата на тромбоцитарных рецепторов низкая. Несвязанный препарат разрушается путем протеолиза и выводится с помощью ретикуло-эндотелиальной системы. Время полувыведения составляет примерно 10 минут. Влияние на свёртывание крови проявляется в более чем шестикратном увелечении времени кровотечение (до 30 мин). Контролированное исследование ёще не проводилось, однако клинический опыт проведения  аортокоронарного шунтирования на фоне абциксимаба показывает значительное усиление кровотечения у больных в течение 12 ч после приёма препарата.

Тирофибан (агростат) является дозозависимым обратимым ингибитором гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, который эффективен при лечении острого коронарного синдрома в комбинации с гепарином натрия, а так же у больных, подвергающихся аортокоронарному шунтированию. Для достижения полной блокады гликопротеиновых рецепторов для каждого из них должно быть 100 молекул препарата для полного насыщения. Примерно 40% выводятся почками; время полувыведения составляет 2,2 ч. При почечной недостаточности время полувыведения увеличивается. Использование тирофибана приводит к угнетению АТФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 90% и в 2,9 раза увеличивает время кровотечения. После прекращения введения препарата в течение 4-8 часов происходит восстановление агрегационных свойств тромбоцитов на 90%. Примерно через 1,5 ч после прекращения введения тирофибана агрегационные свойства восстанавливается на 50% от исходного уровня. При клиническом использовании увеличивается вероятность массивного кровотечения.